Veamos, si vamos a lo que en una estructura narrativa se considera un protagonista, es aquel que tiene una meta y que hace todo lo posible por conseguirla, mientras que el o los antagonistas son aquellos que se oponen al cumplimiento de ese objetivo.
Desde este punto se puede decir que Wesker es el protagonista de la saga, porque él tiene un objetivo que alcanzar, y los buenos lo que hacen es tratar de impedirlo. Sin embargo, tampoco es del todo así. La figura de Wesker siempre se planteó en cada capítulo de RE mayormente como una "tercer fuerza" que como un protagonista o antagonista, y si analizamos cada juego por separado, no la saga entera, entonces no podemos decir que Wesker es el protagonista.
Veamos, cada capítulo de RE nos plantea uno o dos protagonistas, y un objetivo: Sobrevivir (en algunos casos se agrega un objetivo adicional, como en RECV Chris debe rescatar a Claire y Leon en RE4 a Ashley), pero en todos los casos, los protagonistas tienen un objetivo que es sobrevivir al horror, y en esto se basan los juegos.
En RE1, Wesker funciona como antagonista porque pone en peligro nuestro objetivo al final del juego, sin embargo, en RE2 y RE3 ni siquiera tiene participación, en RE0 y RE4 participa desde las sombras, pero esta participación no nos afecta en nada, porque el enemigo principal al que nos enfrentamos es otro, y Wesker no interfiere para nada en nuestra aventura, es decir, no nos pone ninguna piedra en el camino como para considerarlo un antagonista. En RECV original, la presencia de Wesker no afectaba en nada al desarrollo de la aventura, cosa que se cambió ligeramente en RECVX. Y bueno, en RE5 la cosa cambia y Wesker deja de ser "la tercer fuerza" para convertirse en el enemigo a vencer.
Así que realmente no se puede considerar a Wesker ni como protagonista ni como antagonista de la saga, porque si bien tuvo un objetivo, no fue hasta RE5 que nos enteramos de cuál era ese objetivo, y porque hay capítulos enteros de RE que se desarrollan sin que la figura de Wesker tenga ninguna o muy poca trascendencia.
Respecto a lo que se revela en RE5, no se trata de que todo lo que hizo Wesker en su vida fue guionado por Spencer, eso no fue así, lo que Spencer despertó en Wesker fue el deseo de este de encontrarlo. Además, Wesker se libera de su "creador" para demostrarle que sus objetivos eran propios y que no era ninguna marioneta de Spencer.
En definitiva, globalmente la saga de RE no tiene protagonistas ni antagonistas porque se desarrolla en líneas paralelas y con personajes rotativos, que nos hayamos malacostumbrado a Wesker con su sobredosis de apariciones desde RECV en adelante no significa nada, la realidad es que originalmente RE fue pensado con un elenco de personajes rotativos, cosa que si analizamos RE1, RE2 y RE3 queda perfectamente demostrada.
De modo que la saga puede continuar, con o sin Wesker, porque si se hicieron dos juegos: RE2 y RE3, sin él, e incluso RE4 (que en el modo historia Wesker no existe), significa que no es esencial a la saga ni mucho menos, sin duda es un personaje importantísimo y uno de los mejores y los que más aportó. Pero que la saga no pueda continuar sin él no es para nada cierto.