Hace seis años (2000), cayó del cielo el helicóptero de las fuerzas especiales de Estados Unidos, que estaban interviniendo en la guerra civil de Penamstan. Los Mad Dogs del ejército de los EE. UU., que estaban en el mismo campo de batalla, rechazaron las órdenes del centro de comando de mantenerse firmes y fueron a salvar a los sobrevivientes del accidente. Sin embargo, las fuerzas especiales ya habían sido aniquiladas. Los Mad Dogs, liderados por su capitán Jason, también se vieron obligados a escapar para sobrevivir.

Sin embargo, en ese lugar, Jason y su unidad vieron a miembros de las fuerzas especiales supuestamente fallecidos, moviéndose de una forma un tanto extraña...

En el presente (2006), se produce un incidente de hackeo en un archivo ultrasecreto de la Casa Blanca. Cuatro agentes, incluidos Leon S. Kennedy y Jason, el "Héroe de Penamstan", son invitados a la Casa Blanca para investigar este incidente. Sin embargo, y de repente, cuando las luces se apagan, se ven obligados a acabar con una horda de zombis misteriosos junto al equipo SWAT. Posteriormente, se descubre que el archivo ultrasecreto está relacionado con un laboratorio de biología en Shanghai, que Leon y los otros tres agentes deciden investigar en busca de pistas. Mientras se dirigen a Shanghai en un submarino de última generación, un enjambre de armas bioorgánicas parecidas a ratas (B.O.W.) los atacan repentinamente, empujándolos a una situación de vida o muerte.

Mientras tanto, Claire Redfield, miembro del personal de Terra Save, durante su presencia para brindar apoyo a los refugiados de Penamstan, se encuentra con una imagen extraña dibujada por un niño. Atormentada por este dibujo, que parece representar a una víctima de una infección viral, Claire comienza su propia investigación. Finalmente encuentra un experimento aterrador que se llevó a cabo durante la guerra civil de Penamstan.

Leon y Claire se acercan a una verdad inimaginable y que el comienzo tuvo lugar en Penamstan. Además, descubren una pesadilla que se acerca muy lentamente y que amenaza con deshacer la paz.